鄭樂民團隊發現新的腸道菌群代謝物加重肝臟脂肪變性


? ? 2020年2月25日,北京大學基礎醫學院鄭樂民教授團隊在Gastroenterology(IF=19.2)在線發表了題為“TMAVA, a Metabolite of Intestinal Microbes, Is Increased in Plasma From Patients With Liver Steatosis, Inhibits γ-butyrobetaine Hydroxylase, and Exacerbates Fatty Liver in Mice”的研究論文,首次報道腸道菌群代謝產物N,N,N-三甲基-5-氨基戊酸(TMAVA)通過抑制丁基甜菜堿羥化酶(BBOX)加重肝臟脂肪變性,為非酒精性脂肪肝的干預提供新的靶點。

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? ?? 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是最常見的肝病綜合征,包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化和肝硬化。疾病可從單純性脂肪肝經非酒精性脂肪性肝炎(NASH)發展為肝纖維化,甚至導致肝硬化、肝細胞癌或肝功能衰竭等終末期肝病。既往研究表明病毒性肝炎、NAFLD和酒精性肝病(ALD)是導致我國慢性肝損傷和終末期肝病的主要因素。近年來,由于肝炎疫苗接種計劃的普及和生活方式的改變,肝病的類型和導致終末期肝病的主要因素發生了巨大改變。從1999年到2018年,我國的病毒性肝炎發病率大幅下降,但NAFLD及其伴隨的代謝紊亂發病率卻迅速上升。目前還沒有批準針對NAFLD的治療方法,因此無論是針對NAFLD治療藥物的開發,還針對新的診斷方法,制藥和生物技術公司正在大力投資NAFLD研究。在基礎和臨床研究中尋找可干預的靶點至關重要。

? ?? 鄭樂民教授課題組通過非靶向代謝組學發現內源性代謝物N,N,N-三甲基-5-氨基戊酸(TMAVA)在肝臟脂肪變性患者中明顯升高,進一步研究發現TMAVA在腸道菌群的作用下由三甲基賴氨酸(TML)代謝產生。通過動物實驗發現,給予小鼠TMAVA處理加重了HFD誘導的肝臟脂質沉積,肝臟脂質抽提發現TMAVA處理組含有更多的游離脂肪酸和神經酰胺。機制上,研究者發現TMAVA與丁基甜菜堿(γ-BB)競爭性地結合丁基甜菜堿羥化酶(BBOX),隨后抑制內源性肉堿(Car)的合成從而導致肉堿水平下降。肉堿水平下降抑制脂肪酸氧化。BBOX敲除小鼠也表現出血漿肉堿水平和線粒體脂肪酸氧化水平降低,肝臟脂質沉積增多,證明TMAVA通過BBOX發揮作用,在給予TMAVA的基礎上,給小鼠外源性補充肉堿逆轉了TMAVA誘導的NAFLD。

? ?? 因此該研究發現腸道菌群通過代謝TML產生TMAVA,TMAVA參與調節NAFLD的發生與發展,提出了新的潛在的檢測和干預靶點。同時,許多大規模的流行病學研究已經注意到腸道菌群與代謝綜合征之間的關系。目前的研究表明,靶向腸道微生物產生TMAVA作為一種治療策略,無論是通過飲食干預,利用益生菌或益生元改變腸道菌群,或是直接抑制參與TMAVA產生的微生物酶,都有可能減少NAFLD的發生。因此,本研究將TMAVA,腸道微生物群代謝和NAFLD的發生風險關聯到一起,為NAFLD的預防與治療提供思路。
北京大學基礎醫學院博士研究生趙明明和復旦大學附屬中山醫院趙琳博士為該論文的共同第一作者,北京大學基礎醫學院鄭樂民教授為通訊作者。該項研究得到國家自然科學基金重大培育計劃和北京大學基礎研究專項的支持。


文章鏈接:https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(20)30244-4/fulltext


(基礎醫學院)

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